Nature：“瘦素”为何有助减肥？魔剪CRISPR攻击者20年谜题

这一重磅成果于4月底18日在线发表在《Nature》期刊。来自于塔夫茨大学该大学的生物医学家依靠“魔剪”高效率CRISPR，在大鼠外周范围看看寻一个脑回路，声称其正是leptin控制高血压、冠心病的同样贝克曼。与此同时，他们还揭示了leptin可抑制食欲的两种完全相同系统。围绕leptin的谜题虽然围绕leptin的研究课题已经为高血压、冠心病缺陷带来了改变，但是该水分子的病理应用依然受限制。一直以来，发现者们都想可以挖到leptin在高血压、冠心病当中的潜力。当leptin或者酶失调，难以引起暴饮暴食，从而上升高血压、2型冠心病的危险性。然而，额外补充leptin却不必疗程这类传染病，因为大多数高血压者都属于leptin抵御体质（原因可能），所以限制了leptin的病理前景。虽然leptin酶在多种脑细胞膜当中表达，但是多年的研究课题几乎并未看看寻叛离leptin水分子系统的特定脑纤维。是不是假定这一类特殊脑纤维？科学界对此一直假定争议。“如果看看不到leptin起到的真正靶点，研究课题将很难开展。” 塔夫茨该大学生物医学助理讲师Dong Kong表示道，“现在，我们的研究课题说了最大者的臆测——leptin如何临时工？leptin抵御如何演化成？这些疑问最大者限度leptin成为一种越来越有病理意义的水分子，用于抵御高血压、冠心病。”政治宣传主流看法在寻看看leptin起到目标的步骤当中，Dong Kong团队制伏了一个被忽视的推断出——leptin以法理于胰岛素的手段纠正1型冠心病，从而成功绕过了leptin敏感性的缺陷。他们以成年大鼠（不高血压）为举例，依靠链脲佐菌株（streptozotocin，破坏癌变细胞膜、解救胰岛素、leptin表达）作用于冠心病，并历史纪录得病大鼠的脑系统户外活动。结果表明，大鼠外周当中的AgRP脑纤维（一类饥饿敏感细胞膜）非常活跃。研究课题人员推断，由链脲佐菌株作用于的leptin缺乏会启动时AgRP脑纤维。随后的研究课题也声称了这一举例——瘦素可以可抑制AgRP脑纤维，并快速扭转冠心病！事实上，AgRP脑纤维被看来是leptin的同样靶点并不是“新鲜事”。很早以后就已有这一假说，但是因为发现者们依靠当时流行的Cre-LoxP基因编辑高效率敲除AgRP脑纤维当中的leptin酶，并没有出现类似于leptin局限性引起的高血压或者冠心病缺陷。所以，多数发现者放弃了这一看法。现在，Dong Kong团队事与愿违诚意，他们依靠CRISPR基因编辑高效率抗原敲除当中年成年大鼠的AgRP脑纤维leptin酶，出现了不一样的结果：AgRP脑纤维局限性leptin酶后，大鼠难以牵涉到高血压和冠心病缺陷，同时很大素质上削弱了leptin抵御高血压、冠心病的务实起到。这反之亦然，AgRP脑纤维确实是调控leptin起到的主要细胞膜。Leptin可抑制AgRP 脑纤维的系统除了揭示leptin起到的主要目标，Dong Kong团队还说了一个关键缺陷，即leptin可抑制AgRP 脑纤维的系统。他们共推断出了两种完全相同的闭环：1）pre-synaptic系统，脑系统当中重要的可抑制性脑递质GABA负责调控AgRP脑纤维，从而影响leptin对于摄取食物的紧急叛离。2）post-synaptic系统，对ATP敏感的钾离子通道是leptin起到于AgRP脑纤维（旨在调控血糖、电磁场平衡）的关键元素。这一系列结果最大者限度看看寻引起高血压、leptin抵御等缺陷的水分子系统，从而为疗程共享越来越进一步推断出和简而言之。零碎原文：Jie Xu et al， Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0049-7.